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2. 核酸時代CDMO產業二次發育 - 行業觀察
• 原有的大型CDMO企業爭相分拆業務，成立子公司，重點布局基因與細胞治療以及核酸產品業務。資本也積極支持CDMO公司拓展新領域業務。
• 去年以來，多家與核酸技術相關的新銳CDMO公司誕生並獲得融資機會。
• CDMO公司在不斷優化CMC能力，以提高其自身在行業中的競爭力。
國內正掀起核酸葯物研發熱潮。據公開信息測算，國內核酸葯物在研管線已過百項，產品涵蓋類型廣泛，包括小核酸葯物、mRNA疫苗、CRISPER基因編輯、環狀RNA 等，但多數產品尚處研發早期，獲批開展臨床研究品種僅10餘個。
未來勢必有更多項目向臨床階段推進，而CMC是過程中的一道重要關卡，它們將會如何邁過？
核酸櫻中CDMO蓬勃生長
解決CMC問題，通常有3條路徑：自建生產基地、找大公司合作以及委託CDMO生產。3種方案國外均有核酸制葯公司嘗試：BioNtech尋找輝瑞合作；Moderna選擇部分自主生產，亦與Lonza、Aldevron等CDMO開展合作；默克制葯斥資7.8億美元收購CDMO公司Exelead，加速mRNA賽道布局。
無論何種選擇，其目的都在於跨越葯物從研發到商業化的「死亡之谷」，需要企業從提高科研成果轉化成功率、增加賽道競爭優勢以及加速產品工藝開發進程等多個角度進行權衡，找出其中的最優解。
而當下國內核酸葯物研發者，以新近成立的小型生物技術公司為主，成熟制葯企業此前在該領域絕大多數未有涉足。這種情況下，葯物如何生產為更優解，答案或與國外有所不同。
回看 歷史 ，10年前國內首次生物醫葯創業潮興起，參與者也做過類似選擇，彼時國內制葯工業基礎更加薄弱。最終少數企業實現自建生產基地，與此同時，一批CDMO公司迅速發展壯大，承擔了大量創新產品的CMC開發及產品生產任務，國內MAH制度亦是在那時推出並逐漸落地執行。
這一階段被認為是CDMO公司發展的春天。目前A股及港股上市的數家CDMO公司，如凱萊英、葯明康德、康龍化成、金斯瑞以及博騰制葯等，其國內業務多在過去10年高速增長，過程中這些頭部公司也逐漸占據CDMO市場的主要份額。
而隨著核酸葯物研發風起雲涌，最近CDMO市場格局又出現許多新變化。
首先，今年3月一家新燃仔的CDMO公司和元生物登陸科創板，其主營業務為基因及細胞治療技術服務。該公司2013年成立，直至2019年經營均處於大幅虧損狀態。而2020年風口一來，公司CDMO服務收入飛升，其業績迅速扭虧為盈，2021年公司繼續盈利，實現收入2.5億元、凈利潤5000萬元。
同時，原有的大型CDMO企業爭相分拆業務，成立子公司，重點布局基因與細胞治療以及核酸產品業務。如凱萊英分拆的凱萊英生物，金斯瑞新成立的子公司蓬勃生物以及博騰制葯分拆的博騰生物等，均主要瞄準這一業務方向。
資本也積極支持CDMO公司拓展新領域業務。
此前，高瓴資本曾在二級市場減持凱萊英股票，但今年3月又宣布與其子公司牽手，增資凱萊英生物25億；高瓴去年還以2.75億美元的價格將金斯瑞蓬勃生物20.68%股權收入囊中；另外，博騰生物亦在去年完成4億元人民幣A輪融資，獲得國投招商、高瓴創投等多家知名機構聯合注資。
去年以來，還有多家與核酸技術相關的新銳CDMO公司誕生並獲得融資機會。今年4月，楷拓生物宣布完成數千萬美元A輪融資，這是該公司繼2021年下半年完成天使輪融資後的又一輪新融資。楷拓生物2021年6月成立於蘇州BioBAY，目標是提供以質粒和mRNA平台為主要優勢的核酸技術全產業鏈CDMO服務。
另一家同樣2021年剛成立的CDMO公司歐利生物，也於今年5月宣布完成數千萬元Pre-A輪融資，該公司介紹中表示，將專注提供核酸葯物的一站式CDMO服務。
從上述舉動看，CDMO已嗅到核酸葯物帶來的新發展機會，准備大幹一脊段山場。而研發企業也有意願與CDMO開展合作，部分核酸葯物領域的領先公司及關鍵產品，已在聯手CDMO共同推進產品商業化進程。
瑞博生物是國內小核酸葯物研發方面，獲得臨床研究批件最多的公司，且有產品進展到Ⅲ期臨床階段。去年瑞博生物與凱萊英牽手，計劃在天津建設小核酸原料葯公斤級商業化生產基地。另外，金斯瑞蓬勃生物也與艾博生物及沃森生物，就mRNA疫苗項目ABO-028M的BLA申報及商業化生產達成合作，ABO-028M是國內研發進展最快的mRNA新冠疫苗。此外，還有博騰生物也與愷佧生物達成mRNA葯物研發、生產戰略合作等。
去年剛成立的楷拓生物同樣表示，其也有多個合作項目正在推進。「公司成立後的發展速度遠超預期，楷拓現在接洽的項目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、細胞治療、基因編輯、病毒載體基因治療等多個方向。」楷拓生物總經理任科雲博士說。
核酸葯物同樣繞不開GMP
細究CDMO核酸領域業務增加的關鍵原因，離不開葯品注冊申報對GMP的要求。
任何葯物在上市前均需完成臨床研究及注冊申報，期間監管部門會對產品的均一性及質量的可控性提出要求，核酸葯物也不例外。《新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗葯學研究技術指導原則（試行）》中即提出，臨床樣品應在符合GMP的條件下生產，同時提到要對工藝穩定性及批間一致性進行分析評價。
「質粒的狀態和質量，會影響質粒轉染細胞的效率，進而影響核酸葯物的治療效果，有時治療中出現的一些額外毒副作用也與質粒的質量較差有關」，因此任科雲提到，法規對用於治療產品制備的質粒生產有嚴格要求。
「生產中要對質粒濃度、質粒線性化酶濃度、孵育時間、溫度等嚴格控制，還需要提供構建和制備轉錄模板質粒的詳細信息和步驟、鑒定及確證方法等。另外法規還有一些細節方面的要求，如不能使用含有動物源的培養基，不能含有抗生素等。總之，要保證生產出來的產品高純度，高質量、高度均一，另外還要保證批間穩定性。」任科雲說。
很顯然GMP的要求與實驗室是截然不同的，因此研發人員也容易對產品質量的認知產生一些偏差。
2020年，FDA發布了針對於先進療法的CMC指南，目的在於規范細胞與基因治療葯品的CMC問題，結果當年就有14個葯品由於CMC問題被推遲上市，導致投資人虧損超60億元。EP Vantage在對2017~2018年5月期間所有公開的FDA完整回應函（CRL）分析也發現，其中不少CRL劍指生產質量問題，同時研究表明小型制葯公司更容易收到CRL。國內也有新聞報道一些細胞與基因治療產品，因為CMC問題，臨床研究申請即被監管部門拒絕。
「不論IND還是NDA申報，速度都非常重要，但對產品工藝和質量的把控，需要很長時間的累積。尤其一些特殊產品，如序列較長的核酸葯物等，如何為這樣的序列匹配載體，並選擇能夠穩定表達的菌種，都需要相應的實踐經驗。」任科雲結合自己過往在核酸葯物方面研發的經驗，認為創新公司短期內完成這樣的工藝開發及優化存在較大難度。
另外，他提到小試工藝確定以後，還要進一步考慮中試及放大過程的工藝要求。「CDMO公司在這方面有更多經驗積累，能做到快速將產品推向IND的同時，進一步幫助產品順利推進到臨床後期，甚至可以為後續商業化生產提供一站式服務。」
有業內人士觀點指出，不少獲得突破性療法認定的產品，在NDA申請時收到FDA對CMC方面的擔憂，原因可能在於產品研發加速，相關企業缺乏足夠時間完善CMC研究，這也提示研發公司要早做准備。
追求CMC技術革新
CDMO公司也在不斷優化CMC能力，以提高其自身在行業中的競爭力。
金斯瑞蓬勃生物正迅速擴大產能規模。去年12月，公司佔地6400平方米的質粒商業化GMP生產車間投產，今年1月新的34000平方米質粒病毒商業化GMP車間又已奠基，其提到該車間將按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求設計和建設。
楷拓生物通過裝置研發，實現可產業放大的質粒連續裂解工藝，並通過優化稀釋倍數、裂解比例、裂解時間、中和時間等關鍵參數，可使連續裂解工藝的裂解效率穩定在90%以上，宿主DNA（HCD）在粗純後控制在0.5%的水平。在mRNA合成方面，楷拓生物已建立易放大的高加帽率mRNA工藝平台，其可有效減少雙鏈RNA等具有強烈非特異免疫源性的雜質，同時提高mRNA的完整度，且實現物料成本大幅降低至優化前的1/5。另外楷拓還在著手攻克LNP遞送技術的專利壁壘，並逐步 探索 環形RNA等新一代產品的生產工藝開發。
不過當下核酸葯物領域的CDMO仍處於群雄並爭狀態，各家公司尚未在業內形成穩定的技術口碑，未來隨著行業繼續發展，它們的特點可能會逐步顯現。
而兩方面案例的出現，將會進一步確立它們的行業地位：一方面是產品成功在國際上完成臨床研究申報，國內核酸葯物研發公司的創始人不少手握國際前沿技術，應當會將全球申報作為產品的關鍵開發策略考慮；另一方面是成功支持產品完成Ⅲ期研究乃至商業化生產，Ⅲ期研究之後的階段對GMP工藝的一致性、穩定性和質量控制等的要求會愈發嚴苛，也給CDMO的技術提出了更強的考驗。
應該說國內核酸葯物CDMO企業都還在自我證明的道路上。
總第1636期